CLP, 3.9.2, Kritéria klasifikace pro látky

3.9.2.1 Látky se klasifikují jako toxické pro specifické cílové orgány po opakované expozici pomocí odborného posudku (viz bod 1.1.1) na základě průkaznosti všech dostupných důkazů, včetně použití doporučených orientačních hodnot, které berou v úvahu dobu trvání expozice a dávku/koncentraci, která účinky vyvolala (viz oddíl 3.9.2.9), a zařadí se do jedné ze dvou kategorií v závislosti na povaze a závažnosti zaznamenaných účinků (tabulka 3.9.1).

Tabulka 3.9.1

Kategorie pro toxicitu pro specifické cílové orgány – opakovaná expozice

Kategorie

Kritéria

Kategorie 1

Látky, které vyvolaly závažnou toxicitu u člověka nebo o nichž lze na základě důkazů ze studií na pokusných zvířatech předpokládat, že mohou vyvolat závažnou toxicitu u člověka po opakované expozici.

Látky se zařadí do kategorie 1 pro toxicitu pro specifické cílové orgány (po opakované expozici) na základě:

— spolehlivých a kvalitních důkazů získaných z případů u lidí nebo epidemiologických studií; nebo

— pozorování získaných z vhodných studií na pokusných zvířatech, u nichž byly významné nebo vážné toxické účinky, jež jsou relevantní pro lidské zdraví, vyvolány při obecně nízkých expozičních koncentracích. Níže jsou uvedeny orientační hodnoty dávky/koncentrace (viz oddíl 3.9.2.9), které se použijí jako součást hodnocení průkaznosti důkazů.

Kategorie 2

Látky, o nichž lze na základě důkazů ze studií na pokusných zvířatech předpokládat, že mohou být škodlivé pro lidské zdraví po opakované expozici.

Látky se zařadí do kategorie 2 pro toxicitu pro specifické cílové orgány (po opakované expozici) na základě pozorování získaných z vhodných studií na pokusných zvířatech, u nichž byly závažné toxické účinky, které jsou relevantní pro lidské zdraví, vyvolány při obecně středních expozičních koncentracích. Níže jsou uvedeny orientační hodnoty dávky/koncentrace (viz oddíl 3.9.2.9), jež mají pomoci při klasifikaci.

Ve výjimečných případech lze k zařazení látky do kategorie 2 použít rovněž důkazy u člověka (viz bod 3.9.2.6).

Poznámka

Provedou se pokusy s cílem určit primární cílový orgán zasažený toxicitou a provést za tímto účelem klasifikaci, například hepatotoxické a neurotoxické látky. Údaje je třeba hodnotit opatrně a pokud možno nezahrnovat sekundární účinky (např. hepatotoxická látka může vyvolat sekundární účinky v nervovém systému nebo gastrointestinálním traktu).

3.9.2.2 Určí se relevantní cesty expozice, kterou klasifikovaná látka vyvolává poškození.

3.9.2.3 Klasifikace je určena pomocí odborného posudku (viz oddíl 1.1.1) na základě průkaznosti všech dostupných důkazů, včetně níže uvedených orientačních hodnot.

3.9.2.4 Průkaznost všech údajů (viz oddíl 1.1.1), včetně případů u člověka, epidemiologie a studií provedených na pokusných zvířatech, se použije k doložení toxických účinků na specifický cílový orgán, které odůvodňují klasifikaci. To zahrnuje značný soubor údajů z průmyslové toxikologie nashromážděných v průběhu let. Hodnocení se zakládá na všech existujících poznatcích, včetně vzájemně posouzených zveřejněných studií a dodatečných přijatelných údajů.

3.9.2.5 Informace potřebné k posouzení toxicity pro specifické cílové orgány pocházejí buď z opakované expozice u člověka, jako je expozice doma, na pracovišti nebo environmentálně, nebo ze studií provedených na pokusných zvířatech. Standardními studiemi na potkanech nebo myších, které poskytují tyto informace, jsou 28denní, 90denní nebo celoživotní studie (až do dvou let), které zahrnují hematologické, klinicko-chemické a podrobné makroskopické a mikroskopické vyšetření, aby bylo možno zjistit toxické účinky na cílové tkáně/orgány. Použijí se rovněž údaje ze studií při opakované dávce provedených na jiných druzích, jsou-li dostupné. Důkazy o toxicitě pro specifické cílové orgány, které by bylo možno použít při posuzování klasifikace, mohou poskytnout rovněž jiné dlouhodobé studie expozice, například s ohledem na karcinogenitu, neurotoxicitu nebo toxicitu pro reprodukci.

3.9.2.6 Výjimečně je na základě odborného posudku vhodné zařadit některé látky, u nichž existují důkazy o systémové toxicitě pro specifické cílové orgány u člověka, do kategorie 2,

a) nejsou-li důkazy u člověka dostatečně přesvědčivé, aby odůvodňovaly zařazení do kategorie 1; nebo

b) na základě povahy a závažnosti účinků.

Ke hladinám dávky/koncentrace u lidí se při klasifikaci nepřihlíží a veškeré důkazy získané ze studií na zvířatech musí být v souladu se zařazením do kategorie 2. Jinými slovy, jsou-li pro látku k dispozici rovněž údaje ze zkoušek na zvířatech, které odůvodňují zařazení do kategorie 1, látka se zařadí do kategorie 1.

3.9.2.7 Účinky, o nichž se má za to, že podporují klasifikaci pro toxicitu pro specifické cílové orgány po opakované expozici

3.9.2.7.1 Klasifikace je podpořena spolehlivými důkazy spojujícími opakovanou expozici látce s konzistentním a identifikovatelným toxickým účinkem.

3.9.2.7.2 Důkazy získané ze zkušeností a případů u člověka jsou obvykle omezeny na zprávy o nepříznivých následcích pro zdraví, často s nejistotou, pokud jde o podmínky expozice, a nemusí poskytovat podrobné vědecké údaje, které lze získat z dobře provedených studií na pokusných zvířatech.

3.9.2.7.3 Důkazy z vhodných studií na pokusných zvířatech mohou poskytnout mnohem více podrobných údajů v podobě klinických pozorování, hematologie, klinické chemie a makroskopického a mikroskopického patologického vyšetření, a to často může odhalit rizika, která nemusí ohrožovat život, ale mohou svědčit o poškození funkce. Proto se v procesu klasifikace berou v úvahu všechny dostupné důkazy a relevance pro lidské zdraví, mimo jiné tyto toxické účinky na člověka nebo zvířata:

a) nemocnost nebo smrt v důsledku opakované nebo dlouhodobé expozice. Nemocnost nebo smrt mohou vyplývat z opakované expozice i poměrně nízkým dávkám/koncentracím vzhledem k bioakumulaci látky nebo jejích metabolitů nebo kvůli překonání procesu detoxikace opakovanou expozicí látce nebo jejím metabolitům;

b) významné funkční změny v centrálním nebo periferním nervovém systému nebo jiných orgánových systémech, včetně příznaků deprese centrálního nervového systému a účinků na jednotlivé smysly (např. zrak, sluch, čich);

c) konzistentní a významnou nepříznivou změnu v klinické biochemii, hematologii nebo parametrech analýzy moči;

d) závažné poškození orgánů zjištěné při pitvě nebo následně zaznamenané nebo potvrzené při mikroskopickém vyšetření;

e) multifokální nebo difúzní nekrózy, fibrózy nebo tvorbu granulomů v životně důležitých orgánech s regenerační schopností;

f) morfologické změny, které jsou potenciálně vratné, ale představují jasný důkaz poškození funkce orgánu (například závažné tukové změny v játrech);

g) důkaz značného odumírání buněk v životně důležitých orgánech neschopných regenerace (včetně degenerace buněk a nižšího počtu buněk).

3.9.2.8 Účinky, o nichž se nemá za to, že podporují klasifikaci pro toxicitu pro specifické cílové orgány po opakované expozici

3.9.2.8.1 Je známo, že lze zaznamenat účinky na člověka nebo zvířata, které klasifikaci neodůvodňují. Takové účinky mimo jiné zahrnují

a) klinická pozorování nebo malé změny přírůstku tělesné hmotnosti, příjmu potravy nebo vody, které mají toxikologický význam, samy o sobě však nesvědčí o „závažné“ toxicitě;

b) malé změny klinické biochemie, hematologie nebo parametrů analýzy moči nebo dočasné účinky, pokud tyto změny nebo účinky mají sporný nebo minimální toxikologický význam;

c) změny hmotnosti orgánů bez důkazů o dysfunkci těchto orgánů;

d) adaptační odpovědi, které se nepovažují za toxikologicky významné;

e) mechanismy toxicity vyvolané látkou, které jsou specifické pro daný druh, tj. u nichž je s přiměřenou mírou jistoty prokázáno, že nejsou relevantní pro lidské zdraví.

3.9.2.9 Orientační hodnoty, jež mohou pomoci při klasifikaci na základě výsledků získaných ze studií provedených na pokusných zvířatech

3.9.2.9.1 Ve studiích provedených na pokusných zvířatech opomíjí spoléhání se na pozorování samotných účinků bez odkazu na dobu trvání experimentální expozice a dávku/koncentraci základní koncepci toxikologie, tj. že všechny látky jsou potenciálně toxické a to, co určuje toxicitu, je dávka/koncentrace a doba trvání expozice. Ve většině studií provedených na pokusných zvířatech pokyny ke zkouškám používají maximální hodnotu limitní dávky.

3.9.2.9.2 S cílem pomoci dospět k rozhodnutí, zda je nutno látku klasifikovat či nikoliv a pro jaký stupeň nebezpečnosti (kategorie 1 nebo kategorie 2), jsou uvedeny „orientační hodnoty“ dávky/koncentrace pro posouzení dávky/koncentrace, u níž bylo prokázáno, že vyvolává závažné účinky na zdraví. Hlavním argumentem pro navržení těchto orientačních hodnot je to, že všechny látky jsou potenciálně toxické a musí existovat přiměřená dávka/koncentrace, při jejímž překročení je potvrzena míra toxického účinku. Studie opakované dávky prováděné na pokusných zvířatech jsou rovněž určeny k vyvolání toxicity při nejvyšší použité dávce s cílem optimalizovat cíl zkoušky, a tak většina studií odhalí určitý toxický účinek přinejmenším při této nejvyšší dávce. Rozhodnout je tedy třeba nejen o tom, jaké účinky byly vyvolány, ale rovněž při jaké dávce/koncentraci byly vyvolány a nakolik jsou relevantní pro člověka.

3.9.2.9.3 Jsou-li ve studiích na zvířatech pozorovány závažné toxické účinky, které svědčí o klasifikaci, může užitečnou informaci poskytnout posouzení doby trvání expozice a dávky/koncentrace, u níž byly tyto účinky pozorovány, v poměru k navrhovaným orientačním hodnotám s cílem pomoci posoudit nutnost klasifikace (jelikož toxické účinky jsou důsledkem nebezpečných vlastností, doby trvání expozice a rovněž dávky/koncentrace).

3.9.2.9.4 Rozhodnutí o klasifikaci může být ovlivněno odkazem na orientační hodnoty dávky/koncentrace, při nichž nebo při hodnotách nižších byl pozorován závažný toxický účinek.

3.9.2.9.5 Orientační hodnoty se vztahují na účinky pozorované při standardní 90denní studii toxicity provedené na potkanech. Lze je použít jako základ pro extrapolaci odpovídajících orientačních hodnot pro studie toxicity s kratší nebo delší dobou trvání pomocí extrapolace dávky/doby trvání expozice podle Haberova pravidla pro inhalaci, které říká, že účinná dávka je přímo úměrná expoziční koncentraci a době trvání expozice. Posouzení se provádí v závislosti na jednotlivém případu; pro 28denní studii se níže uvedené orientační hodnoty zvýší o tři.

3.9.2.9.6 Zařazení do kategorie 1 se použije, jsou-li při 90denní studii opakované dávky provedené na pokusných zvířatech zaznamenány při orientačních hodnotách (C) uvedených v tabulce 3.9.2 či při hodnotách nižších závažné toxické účinky:

Tabulka 3.9.2

Orientační hodnoty, které mají pomoci při zařazení do kategorie 1

Cesta expozice	Jednotky	Orientační hodnoty (dávka/koncentrace)
orální (potkan)	mg/kg tělesné hmotnosti/den	C ≤ 10
dermální (potkan nebo králík)	mg/kg tělesné hmotnosti/den	C ≤ 20
inhalační (potkan) plyn	ppmV/6h/den	C ≤ 50
inhalační (potkan) pára	mg/litr/6h/den	C ≤ 0,2
inhalační (potkan) prach, mlha/dým	mg/litr/6h/den	C ≤ 0,02

3.9.2.9.7 Zařazení do kategorie 2 se použije, jsou-li při 90denní studii opakované dávky provedené na pokusných zvířatech zaznamenány v rozmezích orientačních hodnot uvedených v tabulce 3.9.3 závažné toxické účinky:

Tabulka 3.9.3

Orientační hodnoty, které mají pomoci při zařazení do kategorie 2

Cesta expozice	Jednotky	Rozmezí orientačních hodnot: (dávka/koncentrace)
orální (potkan)	mg/kg tělesné hmotnosti/den	10 < C ≤ 100
dermální (potkan nebo králík)	mg/kg tělesné hmotnosti/den	20 < C ≤ 200
inhalační (potkan) plyn	ppmV/6h/den	50 < C ≤ 250
inhalační (potkan) pára	mg/litr/6h/den	0,2 < C ≤ 1,0
inhalační (potkan) prach, mlha/dým	mg/litr/6h/den	0,02 < C ≤ 0,2

3.9.2.9.8 Orientační hodnoty a rozmezí uvedená v bodech 3.9.2.9.6 a 3.9.2.9.7 jsou určeny pouze pro orientaci, tj. k použití jako součást zjišťování průkaznosti důkazů a pomůcka při rozhodování o klasifikaci. Nejsou míněny jako přesné vymezující hodnoty.

▼M4

3.9.2.9.9 Je tedy možné, že se specifický profil toxicity objeví ve studiích na zvířatech při opakované dávce při dávce/koncentraci, která je nižší než orientační hodnota, například < 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den při orální cestě, avšak povaha účinku, například nefrotoxicita pozorovaná pouze u samců potkanů určitého kmene, o němž je známo, že je na tento účinek citlivý, může vést k rozhodnutí, že látka nebude klasifikována. Naopak může být ve studiích na zvířatech zaznamenán specifický profil toxicity, jenž se objevuje při dávce/koncentraci ve výši orientační hodnoty nebo vyšší, například ≥ 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den při orální cestě, a kromě toho existují doplňkové informace z jiných zdrojů, například ze studií dlouhodobého podávání nebo zkušeností u člověka, které podporují závěr, že vzhledem k průkaznosti důkazů je klasifikace prozíravá.

▼B

3.9.2.10 Jiné úvahy

3.9.2.10.1 Pokud je látka charakterizována pouze pomocí údajů ze zkoušek na zvířatech (typicky nové látky, platí to však rovněž pro mnoho existujících látek), proces klasifikace zahrnuje odkaz na orientační hodnoty dávky/koncentrace jako jeden z prvků, které přispějí ke zjištění průkaznosti důkazů.

3.9.2.10.2 Pokud jsou k dispozici dobře doložené údaje o účincích na člověka prokazující toxický účinek na specifické cílové orgány, který lze spolehlivě přičíst opakované nebo dlouhodobé expozici látce, je látka obvykle klasifikována. Pozitivní údaje o účincích na člověka (bez ohledu na pravděpodobnou dávku) mají přednost před údaji ze zkoušek na zvířatech. Tudíž není-li látka klasifikována vzhledem k tomu, že při zkouškách na zvířatech nebyla zaznamenána žádná toxicita pro specifické cílové orgány při orientačních hodnotách dávky/koncentrace nebo při hodnotách nižších, a poté jsou k dispozici údaje o případech u člověka, které prokazují toxický účinek na specifické cílové orgány, látka se klasifikuje.

3.9.2.10.3 Látka, která nebyla zkoušena na toxicitu pro specifické cílové orgány, může být případně klasifikována na základě údajů z validovaných vztahů struktury a účinku nebo extrapolace založené na odborném posudku na základě strukturně příbuzné látky, která byla klasifikována dříve, spolu se značnou podporou vyplývající z posouzení jiných důležitých činitelů, například tvorba společných významných metabolitů.

3.9.2.10.4 Jako dodatečný prvek k zajištění zvláštní ochrany zdraví a bezpečnosti se případně přihlédne ke koncentraci nasycených par.

REACH Online

Languages

Regulations

3.9.2: Kritéria klasifikace pro látky

REACH Online

Need help with REACH or CLP?

Languages

Regulations

3.9.2: Kritéria klasifikace pro látky