3.6.2.1Pro účely klasifikace pro karcinogenitu se látky zařadí do jedné ze dvou kategorií na základě průkaznosti důkazů a dodatečných úvah (průkaznost důkazů). V některých případech může být odůvodněná klasifikace pro konkrétní cestu expozice, pokud lze přesvědčivě prokázat, že žádná jiná cesta expozice toto nebezpečí nevykazuje.
Tabulka 3.6.1
Kategorie nebezpečnosti pro karcinogeny
Kategorie
Kritéria
KATEGORIE 1:
Známé nebo pravděpodobné lidské karcinogeny
Látka se zařadí do kategorie 1 pro karcinogenitu na základě údajů z epidemiologických studií nebo údajů ze zkoušek na zvířatech. Při klasifikaci látky je dále možno rozlišovat
Kategorie 1A:
kategorii 1A, pokud je známo, že má u člověka karcinogenní potenciál, a důkazy pro klasifikaci pocházejí především z informací o účincích na člověka, a
Kategorie 1B:
kategorii 1B, u níž se předpokládá, že má u člověka karcinogenní potenciál, přičemž důkazy pro klasifikaci pocházejí především ze zkoušek na zvířatech.
Zařazení do kategorií 1A a 1B se zakládá na průkaznosti důkazů společně s dodatečnými úvahami (viz oddíl 3.6.2.2). Takovéto důkazy se mohou odvodit
— buď ze studií u lidí, které prokazují příčinnou souvislost mezi expozicí člověka látce a vznikem rakoviny (známý lidský karcinogen);
— nebo z pokusů na zvířatech, u nichž jsou k dispozici dostatečné () důkazy prokazující karcinogenitu u zvířat (pravděpodobný lidský karcinogen).
Mimoto může v jednotlivém případě vědecký posudek odůvodňovat rozhodnutí o pravděpodobné karcinogenitě u člověka odvozené ze studií poskytujících omezené důkazy o karcinogenitě u člověka spolu s omezenými důkazy o karcinogenitě u pokusných zvířat.
KATEGORIE 2:
Podezření na lidské karcinogeny
Zařazení látky do kategorie 2 se provádí na základě důkazů získaných ze studií u člověka nebo na zvířatech, které však nejsou dostatečně přesvědčivé pro zařazení látky do kategorie 1A nebo 1B, podle průkaznosti důkazů a dodatečných úvah (viz oddíl 3.6.2.2). Takovéto důkazy se mohou odvodit buď z omezených () důkazů karcinogenity ve studiích u člověka, nebo z omezených důkazů karcinogenity ve studiích na zvířatech.
3.6.2.2Zvláštní úvahy pro klasifikaci látek jako karcinogenů
3.6.2.2.1Klasifikace jako karcinogen se provádí na základě důkazů získaných ze spolehlivých a přijatelných studií a použije se pro látky, které mají vnitřní vlastnost způsobovat rakovinu. Hodnocení se zakládá na veškerých existujících poznatcích, zveřejněných, vzájemně zhodnocených studiích a dodatečných přijatelných údajích.
3.6.2.2.2Klasifikace látky jako karcinogenu je procesem, který zahrnuje dvě vzájemně související zjištění: posouzení průkaznosti důkazů a zvážení všech ostatních relevantních informací pro zařazení látek s karcinogenním potenciálem u člověka do příslušných kategorií nebezpečnosti.
3.6.2.2.3Průkaznost důkazů zahrnuje výčet nádorů ve studiích u člověka a na zvířatech a stanovení úrovně jejich statistické významnosti. Dostatečné důkazy u člověka prokazují příčinnou souvislost mezi expozicí člověka látce a vznikem rakoviny, zatímco dostatečné důkazy u zvířat prokazují příčinnou souvislost mezi látkou a zvýšeným výskytem nádorů. Omezené důkazy u člověka jsou prokázány pozitivním spojením mezi expozicí a rakovinou, nelze však prokázat příčinnou souvislost. Omezené důkazy u zvířat jsou poskytnuty, jestliže údaje naznačují karcinogenní účinek, nejsou však dostatečné. Výrazy „dostatečné“ a „omezené“ se zde používají tak, jak byly definovány Mezinárodní agenturou pro výzkum rakoviny (IARC), tedy takto:
a)Karcinogenita u lidí:
Důkazy relevantní pro karcinogenitu ze studií u člověka jsou klasifikovány do jedné z těchto kategorií:
—dostatečné důkazy karcinogenity: byla prokázána příčinná souvislost mezi expozicí dané látce a rakovinou u člověka. Tj. ve studiích, u nichž lze s přiměřenou spolehlivostí vyloučit náhodné okolnosti, předpojatost nebo zkreslující jevy, byl pozorován pozitivní vztah mezi expozicí a rakovinou;
—omezené důkazy karcinogenity: bylo pozorováno pozitivní spojení mezi expozicí účinné látce a rakovinou, u nějž se příčinná interpretace považuje za důvěryhodnou, avšak nelze s přiměřenou spolehlivostí vyloučit náhodné okolnosti, předpojatost nebo zkreslující jevy.
b)Karcinogenita u pokusných zvířat
Karcinogenitu u pokusných zvířat je možné hodnotit na základě klasických biologických zkoušek, biologických zkoušek využívajících geneticky modifikovaných zvířat a dalších biologických zkoušek in vivo zaměřených na jedno či více kritických stadií karcinogeneze. V případě neexistence údajů z klasických dlouhodobých biologických zkoušek nebo ze zkoušek s neoplasií jako konečným bodem je třeba při hodnocení průkaznosti karcinogenity u pokusných zvířat vzít v úvahu soustavné pozitivní výsledky v několika modelech, které se zabývají několika stadii ve vícefázovém procesu karcinogeneze. Důkazy relevantní pro karcinogenitu u pokusných zvířat jsou klasifikovány do jedné z těchto kategorií:
—dostatečné důkazy karcinogenity: byla prokázána příčinná souvislost mezi účinnou látkou a zvýšeným výskytem maligních neoplasmat (tumorů) nebo příslušnou kombinací benigních a maligních neoplasmat (tumorů) a) u dvou či více druhů zvířat nebo b) ve dvou či více nezávislých studiích týkajících se jednoho druhu, provedených v různou dobu nebo v různých laboratořích nebo podle odlišných protokolů. Za dostatečdnoho druhu v řádně provedené studii, v ideálním případě provedené podle správné laboratorní praxe. Jedinou studii týkající se jednoho druhu a pohlaví lze považovat za dostatečný důkaz karcinogenity tehdy, když k maligním neoplasmatům (tumorům) dochází v neobvyklé míře, co se týče výskytu, místa, druhu nádoru nebo počátečního stáří, nebo když je zjištěn vysoký výskyt nádorů na více místech;
—omezené důkazy karcinogenity: údaje sice naznačují karcinogenní účinky, jsou však příliš omezené pro definitivní zhodnocení například proto, a) že důkazy karcinogenity jsou omezeny na jediný experiment, b) že zůstávají nezodpovězené otázky ohledně adekvátnosti podoby, provedení či interpretace studie, c) že účinná látka zvyšuje výskyt pouze benigních neoplasmat (tumorů) či lézí s nejistým neoplastickým potenciálem nebo d) že důkazy karcinogenity jsou omezeny na studie, jež prokazují pouze podpůrnou činnost u malého množství tkání či orgánů.
3.6.2.2.4Dodatečné úvahy jako součást zjišťování průkaznosti důkazů (viz oddíl 1.1.1). Kromě zjištění průkaznosti důkazů karcinogenity je nutno vzít v úvahu řadu jiných činitelů, které ovlivňují celkovou pravděpodobnost, že látka představuje u člověka nebezpečí karcinogenity. Úplný seznam činitelů, které ovlivňují toto určení, by byl velmi dlouhý, ale některé důležitější činitele zde jsou zmíněny.
3.6.2.2.5Činitele lze posuzovat jako činitele, které zvyšují nebo snižují míru obav s ohledem na karcinogenitu u člověka. Relativní váha, jež se jednotlivým činitelům přikládá, závisí na množství a konzistentnosti důkazů týkajících se jednotlivých činitelů. Obecně panuje požadavek na úplnější informace s ohledem na zmírnění obav než zvýšení míry obav. Dodatečné úvahy je třeba vykonat při individuálním vyhodnocování nálezů nádorů a jiných činitelů.
3.6.2.2.6Při posuzování celkové míry obav se v úvahu mohou vzít některé tyto důležité činitele:
a)druh nádoru a souvislosti jeho výskytu;
b)odezvy na více místech;
c)vývoj lézí ke zhoubnému nádoru;
d)kratší doba latence u nádoru;
e)zda se odezvy vyskytují u jednoho či obou pohlaví;
f)zda se odezvy objevují u jednoho či několika druhů;
g)strukturální podobnost s látkou (látkami), pro něž jsou k dispozici dobré důkazy o karcinogenitě;
h)cesty expozice;
i)srovnání absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování mezi pokusnými zvířaty a lidmi;
j)možnost zkreslujícího účinku nadměrné toxicity u zkušebních dávek;
k)způsob účinku a jeho relevance pro člověka, například cytotoxicita se stimulací růstu, mitogeneze, imunosuprese, mutagenita.
Mutagenita: Je známo, že genetické jevy jsou v celkovém procesu vzniku rakoviny nejdůležitější. Proto důkazy o mutagenní aktivitě získané ze zkoušek in vivo mohou naznačovat, že látka má možné karcinogenní účinky.
3.6.2.2.7Látka, která nebyla zkoušena na karcinogenitu, může být v některých případech zařazena do kategorie 1A, kategorie 1B nebo kategorie 2 na základě údajů o nádorech získaných ze strukturálně podobné látky spolu s významnou podporou na základě zvážení jiných důležitých činitelů, jako je tvorba společných významných metabolitů, například pro barviva, která jsou založena na benzidinu.
3.6.2.2.8Při klasifikaci se uváží, zda je látka absorbována danou cestou (cestami) nebo ne; nebo zda se pro testované cesty objevují pouze lokální nádory v místě podání a přiměřené testování jiných důležitých cest karcinogenitu neprokazuje.
3.6.2.2.9Je důležité, aby se při klasifikaci vzalo v úvahu vše, co je známo o fyzikálně-chemických, toxikokinetických a toxikodynamických vlastnostech látek, jakož i veškeré dostupné relevantní informace o chemicky příbuzných látkách, tj. vztahy struktury a účinku.
