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3.9.2.: Einstufungskriterien für Stoffe
3.9.2.1.
Die Einstufung von Stoffen als spezifisch zielorgantoxisch nach wiederholter Exposition erfolgt mit Hilfe der Beurteilung durch Experten auf der Grundlage der Ermittlung der Beweiskraft aller verfügbaren Daten, einschließlich der Verwendung empfohlener Richtwerte, die die Expositionsdauer und die Dosis/Konzentration berücksichtigen, die der/den Wirkung/-en zugrunde liegen (siehe Abschnitt 3.9.2.9); derartige Stoffe werden je nach Art und Schwere der beobachteten Wirkung/-en einer von zwei Kategorien zugeordnet (Tabelle 3.9.1).
Tabelle 3.9.1
Kategorien für die spezifische Zielorgan-Toxizität bei wiederholter Exposition
|
Kategorien |
Kriterien |
|
Kategorie 1 |
Stoffe, die beim Menschen eindeutig toxisch wirken oder von denen auf der Grundlage von Befunden aus tierexperimentellen Studien anzunehmen ist, dass sie beim Menschen nach wiederholter Exposition eindeutig toxisch wirken können. Als zielorgantoxisch (wiederholte Exposition) der Kategorie 1 werden Stoffe auf folgender Grundlage eingestuft: — zuverlässige und hochwertige Nachweise aus Fallstudien oder aus epidemiologischen Studien oder — Beobachtung aus geeigneten tierexperimentellen Studien von eindeutigen und/oder schwerwiegenden toxischen Wirkungen, die für die menschliche Gesundheit relevant sind ►C4 , bei generell niedrigen Expositionskonzentrationen. ◄ Richtwerte für Dosis/Konzentration zur Verwendung in der Ermittlung der Beweiskraft werden in Abschnitt 3.9.2.9 angegeben. |
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Kategorie 2 |
Stoffe, von denen auf der Grundlage von Befunden aus tierexperimentellen Studien angenommen werden kann, dass sie sich bei wiederholter Exposition schädlich auf die menschliche Gesundheit auswirken können. Als zielorgantoxisch (wiederholte Exposition) der Kategorie 2 werden Stoffe auf der Grundlage von Beobachtungen im Rahmen geeigneter tierexperimenteller Studien eingestuft, bei denen es zu eindeutigen toxischen Wirkungen mit Relevanz für die menschliche Gesundheit bei allgemein moderaten Expositionskonzentrationen kam. Leitwerte für Dosis/Konzentration als Hilfe für die Einstufung werden in Abschnitt 3.9.2.9 angegeben. In Ausnahmefällen können auch Erfahrungen beim Menschen für eine Einstufung in die Kategorie 2 verwendet werden (siehe Abschnitt 3.9.2.6). |
Hinweis:
Es ist zu versuchen, das Hauptzielorgan der toxischen Wirkung zu ermitteln und eine entsprechende Einstufung vorzunehmen, beispielsweise als Hepatotoxin, Neurotoxin. Die Daten sind sorgfältig zu bewerten und es sind möglichst keine sekundären Wirkungen einzubeziehen (Hepatotoxine können sekundäre Wirkungen im Nerven- oder Verdauungssystem hervorrufen).
3.9.2.2.
Der/die relevante/-n Expositionsweg/-e ist/sind zu ermitteln, über den/die der eingestufte Stoff Gesundheitsschäden hervorruft.
3.9.2.3.
Für die Einstufung ist eine Beurteilung durch Experten (siehe Abschnitt 1.1.1) auf der Grundlage einer Ermittlung der Beweiskraft aller verfügbaren Daten einschließlich der nachstehenden Richtlinien maßgeblich.
3.9.2.4.
Eine Ermittlung der Beweiskraft aller Daten (siehe Abschnitt 1.1.1), einschließlich von „Fallstudien“ epidemiologischen und tierexperimentellen Studien, ist anzuwenden, um spezifisch zielorgantoxische Wirkungen, die eine Einstufung erfordern, zu begründen. Auf diese Weise wird der beträchtliche Bestand an Toxizitätsdaten aus industrieller Exposition genutzt, die im Laufe der Zeit erarbeitet wurde. Die Bewertung hat auf der Grundlage aller verfügbaren Daten zu erfolgen, einschließlich von Experten begutachtete veröffentlichte Studien und auf zusätzlichen anerkannten Daten.
3.9.2.5.
Die für die Bewertung der spezifischen Zielorgan-Toxizität erforderlichen Informationen stammen entweder von wiederholter Exposition beim Menschen, beispielsweise häuslicher Exposition, Exposition am Arbeitsplatz oder in der Umwelt, oder aus tierexperimentellen Studien. Standardtierversuche an Ratten oder Mäusen, anhand derer sich die toxischen Wirkungen auf die Zielgewebe/-organe ermitteln lassen, sind 28-Tage-, 90-Tage- oder chronische Studien (bis zu 2 Jahren), die hämatologische, klinisch-chemische und detaillierte makroskopische und mikroskopische Untersuchungen umfassen. Falls verfügbar, sind auch Daten aus Studien mit wiederholter Verabreichung an anderen Tierarten zu verwenden wie beispielsweise Untersuchungen zur karzinogenen Wirkung, zur Neurotoxizität oder Reproduktionstoxizität, können ebenfalls Nachweise für die spezifische Zielorgan-Toxizität erbringen, die bei der Beurteilung der Einstufung verwendet werden könnten.
3.9.2.6.
In Ausnahmefällen ist es aufgrund der Beurteilung durch Experten angezeigt, bestimmte Stoffe, bei denen es Nachweise auf eine spezifische Zielorgan-Toxizität beim Menschen gibt, in die Kategorie 2 einzustufen:
a)
wenn die Humanbefunde nicht hinreichend beweiskräftig für eine Einstufung in die Kategorie 1 sind und/oder
b)
aufgrund von Art und Schwere der Wirkungen.
Dosen/Konzentrationswerte beim Menschen sind bei der Einstufung nicht zu berücksichtigen und alle verfügbaren Befunde aus Tierstudien müssen mit der Einstufung in die Kategorie 2 vereinbar sein. Mit anderen Worten: Sind zu dem Stoff auch Tierversuchsdaten verfügbar, die eine Einstufung in die Kategorie 1 rechtfertigen, ist der Stoff in die Kategorie 1 einzustufen.
3.9.2.7.
Wirkungen, die als Argument für eine Einstufung aufgrund der spezifischen Zielorgan-Toxizität nach wiederholter Exposition gelten
3.9.2.7.1
Für eine Einstufung sprechen zuverlässige Befunde, die eine wiederholte Exposition gegenüber dem Stoff mit einer übereinstimmenden und identifizierbaren toxischen Wirkung in Zusammenhang bringen.
3.9.2.7.2
Erfahrungen beim Menschen wie Fallstudien beschränken sich üblicherweise auf Berichte über gesundheitsschädliche Wirkungen mit häufig unklaren Expositionsbedingungen und bieten unter Umständen nicht die wissenschaftlichen Einzelheiten, die aus ordnungsgemäß durchgeführten tierexperimentellen Studien erhalten werden.
3.9.2.7.3
Befunde aus geeigneten tierexperimentellen Studien können in Form klinischer Beobachtungen und hämatologischer, klinisch-chemischer sowie makroskopischer und mikroskopischer pathologischer Untersuchungen weitaus mehr Details erbringen, so dass häufig Gefahren erkennbar werden, die zwar nicht lebensbedrohlich sind, jedoch auf eine funktionelle Störung hindeuten. Daher werden sämtliche verfügbaren Befunde mit Relevanz für die menschliche Gesundheit im Einstufungsprozess berücksichtigt; dazu gehören unter anderem folgende toxische Wirkungen bei Mensch und/oder Tier:
a)
Morbidität oder Mortalität aufgrund wiederholter oder länger anhaltender Exposition: Morbidität oder Mortalität können die Folge wiederholter Exposition auch gegenüber relativ niedrigen Dosen/Konzentrationen aufgrund der Bioakkumulation des Stoffes oder seiner Metabolite und/oder aufgrund der Überlastung des Entgiftungsprozesses durch die wiederholte Exposition gegenüber dem Stoff oder dessen Metaboliten sein;
b)
eindeutige funktionelle Veränderungen des zentralen oder peripheren Nervensystems oder anderer Organsysteme, einschließlich von Anzeichen einer Depression des Zentralnervensystems und Wirkungen auf Sinnesorgane (beispielsweise Seh-, Hör- und Geruchsvermögen);
c)
alle übereinstimmenden und eindeutigen Veränderungen von klinisch-chemischen, hämatologischen oder Harnparametern;
d)
eindeutige Organschäden, die bei der Autopsie festgestellt und/oder anschließend bei der mikroskopischen Untersuchung erkannt oder bestätigt werden;
e)
multifokale oder diffuse Nekrosen, Fibrosen oder Granulome in lebenswichtigen Organen mit Regenerationsvermögen;
f)
morphologische Veränderungen, die möglicherweise reversibel sind, aber eindeutig eine ausgeprägte organische Funktionsstörung belegen (beispielsweise ausgeprägte Fetteinlagerungen in der Leber);
g)
Nachweise für ein relevantes Absterben von Zellen (einschließlich Zelldegeneration und Reduzierung der Zellzahl) in lebenswichtigen Organen, die nicht zur Regeneration fähig sind.
3.9.2.8.
Wirkungen, die nicht als Argument für eine Einstufung aufgrund der spezifischen Zielorgan-Toxizität nach wiederholter Exposition gelten
3.9.2.8.1
Es ist zu erwähnen, dass bei Mensch und/oder Tier auch Wirkungen festgestellt werden können, die eine Einstufung nicht rechtfertigen. Dabei handelt es sich unter anderem um folgende Wirkungen:
a)
klinische Beobachtungen oder geringfügige Veränderungen der Gewichtszunahme, Nahrungs- oder Wasseraufnahme, die zwar toxikologisch bedeutsam sein können, jedoch als solche nicht auf „eindeutige“ Toxizität hindeuten,
b)
geringfügige Veränderungen von klinisch-chemischen, hämatologischen oder Harnparametern und/oder vorübergehende Wirkungen von unklarer oder minimaler toxikologischer Bedeutung,
c)
Organgewichtsveränderungen ohne Anzeichen einer organischen Funktionsstörung,
d)
adaptive Reaktionen, die nicht als toxikologisch relevant gelten,
e)
substanzinduzierte tierartspezifische Toxizitätsmechanismen, für die mit hinreichender Sicherheit nachgewiesen wurde, dass sie für die menschliche Gesundheit nicht relevant sind, begründen keine Einstufung.
3.9.2.9.
Richtwerte als Einstufungshilfe auf der Grundlage von Befunden aus tierexperimentellen Studien
3.9.2.9.1
Steht bei tierexperimentellen Studien allein die Beobachtung von Wirkungen im Mittelpunkt, ohne dass die Dauer der experimentellen Exposition und die Dosis/Konzentration angegeben werden, wird ein wesentlicher Grundsatz der Toxikologie außer Acht gelassen, nämlich dass alle Stoffe potenziell toxisch sind und dass die Toxizität eine Funktion von Dosis/Konzentration und Expositionsdauer ist. Bei den meisten Tierstudien wird in den Prüfleitlinien ein oberer Dosisgrenzwert verwendet.
3.9.2.9.2
Als Hilfe bei der Entscheidung, ob und nach welchem Schweregrad (Kategorie 1 oder Kategorie 2) ein Stoff einzustufen ist, werden Dosis-/Konzentrations-„Richtwerte“ zur Berücksichtigung der Dosis/Konzentration bestimmt, bei der eindeutige Auswirkungen auf die Gesundheit festgestellt wurden. Hauptargument für die Festlegung solcher Richtwerte ist, dass alle Stoffe potenziell toxisch sind und dass es eine bestimmte Dosis/Konzentration geben muss, oberhalb derer eine gewisse toxische Wirkung unstrittig ist. Außerdem sind tierexperimentelle Studien mit wiederholter Exposition auf eine Toxizitätswirkung bei der höchsten verwendeten Dosis ausgelegt, um das Prüfziel zu optimieren, weshalb die meisten Studien zumindest bei dieser Höchstdosierung toxische Wirkungen zeigen Daher sind nicht nur die verursachten Wirkungen zu bewerten, sondern auch, bei welcher Dosis/Konzentration sie erzeugt wurden und wie relevant sie für den Menschen sind.
3.9.2.9.3
Werden also bei Tierstudien eindeutige toxische Wirkungen beobachtet, die zu einer Einstufung führen, dann kann ein Vergleich der Expositionsdauer im Experiment und der Dosis/Konzentration, bei der diese Wirkungen auftraten, mit den vorgeschlagenen Richtwerten nützliche Informationen ergeben, die dabei helfen können zu beurteilen, ob eine Einstufung erforderlich ist (da die toxischen Wirkungen eine Folge der gefährlichen Eigenschaft/-en und auch der Expositionsdauer und der Dosis/Konzentration sind).
3.9.2.9.4
Die Entscheidung, ob ein Stoff überhaupt eingestuft wird, kann durch die Bezugnahme auf die Dosis-/Konzentrations-Richtwerte, bei denen oder unterhalb deren eine eindeutige toxische Wirkung beobachtet wurde, beeinflusst werden.
3.9.2.9.5
Die Richtwerte beziehen sich auf Wirkungen, die bei einer herkömmlichen 90tägigen Toxizitätsstudie an Ratten festgestellt wurden. Sie können als Grundlage für die Extrapolation gleichwertiger Richtwerte für Toxizitätsstudien von längerer oder kürzerer Dauer verwendet werden, wobei eine der Haberschen Regel für Inhalation vergleichbare Extrapolation von Dosis/Expositionsdauer angewandt wird, die im Wesentlichen aussagt, dass sich die wirksame Dosis direkt proportional zur Expositionskonzentration und zur Expositionsdauer verhält. Die Beurteilung hat von Fall zu Fall zu erfolgen, beispielsweise für eine 28tägige Studie würden die nachstehenden Werte um den Faktor 3 erhöht.
3.9.2.9.6
Eine Einstufung in die Kategorie 1 findet somit dann statt, wenn im Rahmen einer 90tägigen tierexperimentellen Studie mit wiederholter Exposition bei den oder unterhalb der Richtwerte (C) gemäß Tabelle 3.9.2 eindeutige toxische Wirkungen festgestellt werden.
Tabelle 3.9.2
Richtwerte als Hilfe für die Einstufung in die Kategorie 1
|
Maßeinheiten |
Richtwerte (Dosis/Konzentration) |
|
|
oral (Ratte) |
mg/kg Körpergewicht/Tag |
C ≤ 10 |
|
dermal (Ratte oder Kaninchen) |
mg/kg Körpergewicht/Tag |
C ≤ 20 |
|
inhalativ (Ratte) Gas |
ppmV/6h/Tag |
C ≤ 50 |
|
inhalativ (Ratte) Dampf |
mg/Liter/6h/Tag |
C ≤ 0,2 |
|
mg/Liter/6h/Tag |
C ≤ 0,02 |
3.9.2.9.7
Eine Einstufung in die Kategorie 2 findet dann statt, wenn im Rahmen einer 90tägigen tierexperimentellen Studie mit wiederholter Exposition in den oder unterhalb der Richtwertbereiche gemäß Tabelle 3.9.3 eindeutige toxische Wirkungen festgestellt werden.
Tabelle 3.9.3
Richtwerte als Hilfe für die Einstufung in die Kategorie 2
|
Maßeinheiten |
Richtwertbereiche: (Dosis/Konzentration) |
|
|
oral (Ratte) |
mg/kg Körpergewicht/Tag |
10 < C ≤ 100 |
|
dermal (Ratte oder Kaninchen) |
mg/kg Körpergewicht/Tag |
20 < C ≤ 200 |
|
inhalativ (Ratte) Gas |
ppmV/6h/Tag |
50 < C ≤ 250 |
|
inhalativ (Ratte) Dampf |
mg/Liter/6h/Tag |
0,2 < C ≤ 1,0 |
|
mg/Liter/6h/Tag |
0,02 < C ≤ 0,2 |
3.9.2.9.8
Die in den Abschnitten 3.9.2.9.6 und 3.9.2.9.7 genannten Richtwerte und -bereiche sind lediglich Anhaltspunkte, d. h. sie sind für die Ermittlung der Beweiskraft zu verwenden und dienen als Entscheidungshilfe bei der Einstufung. Sie sind nicht als strenge Grenzwerte gedacht.
3.9.2.9.9.
Es ist also durchaus möglich, dass ein spezifisches Toxizitätsprofil in Tierstudien mit wiederholter Verabreichung bei einer Dosis/Konzentration unterhalb des Richtwertes auftritt (beispielsweise < 100 mg/kg Körpergewicht/Tag auf dem oralen Expositionsweg), aufgrund der Art der Wirkung (beispielsweise Nephrotoxizität, nur bei männlichen Ratten eines bestimmten Stamms mit bekannter Empfänglichkeit für diese Wirkung festzustellen) jedoch entschieden wird, keine Einstufung vorzunehmen. Umgekehrt kann ein spezifisches in tierexperimentellen Studien festgestelltes Toxizitätsprofil bei Erreichen oder Überschreiten eines Richtwertes (beispielsweise ≥ 100 mg/kg Körpergewicht/Tag auf oralem Weg) zusammen mit ergänzenden Informationen aus anderen Quellen (beispielsweise andere Studien mit Langzeitverabreichung oder Erfahrungswerte beim Menschen) in Anbetracht der ermittelten Beweiskraft die Schlussfolgerung nahelegen, dass eine Einstufung aus Gründen der Vorsicht angezeigt ist.
3.9.2.10.
Sonstige Erwägungen
3.9.2.10.1
Ist ein Stoff lediglich anhand tierexperimenteller Daten beschrieben (dies ist typisch für neue Stoffe, gilt jedoch auch für zahlreiche Altstoffe), werden im Einstufungsverfahren zur Ermittlung der Beweiskraft unter anderem die Richtwerte für die Dosis/Konzentration herangezogen.
3.9.2.10.2
Stehen fundierte Erfahrungen beim Menschen zur Verfügung, die eine spezifische Zielorgan-Toxizität belegen, welche zuverlässig einer wiederholten oder längeren Exposition gegenüber einem Stoff zugeschrieben werden kann, ist der Stoff in der Regel einzustufen. Positive Erfahrungen beim Menschen, unabhängig von der wahrscheinlichen Dosis, haben vor tierexperimentellen Daten Vorrang. Wird ein Stoff nicht eingestuft, weil bei oder unterhalb dem Dosis-/Konzentrations-Richtwert für Tierversuche keine spezifische Zielorgan-Toxizität festgestellt wurde, so ist dieser Stoff in der Regel dann einzustufen, falls zu einem späteren Zeitpunkt Fallstudien verfügbar werden, die eine spezifische Zielorgan-Toxizität zeigen.
3.9.2.10.3
Ein Stoff, der nicht auf seine spezifische Zielorgan-Toxizität geprüft wurde, kann gegebenenfalls anhand folgender Elemente eingestuft werden: Daten aus einer gesicherten Struktur-Wirkungs-Betrachtung und einer auf der Beurteilung durch Experten basierenden Extrapolation zu einem strukturell verwandten, bereits eingestuften Analogon sowie unter Berücksichtigung weiterer wichtiger Faktoren wie der Bildung gemeinsamer relevanter Metaboliten.
3.9.2.10.4
Die Sättigungsdampfkonzentration ist, wenn dies angezeigt ist, als zusätzliches Element zum besonderen Schutz von Gesundheit und Sicherheit heranzuziehen.