Call us: +44 870 8 200 310
Or write: experts@regartis.com
3.8.2: Kritéria klasifikace pro látky
3.8.2.1
Látky kategorie 1 a kategorie 2
3.8.2.1.1
Látky se klasifikují zvlášť pro okamžité a opožděné účinky pomocí odborného posudku (viz bod 1.1.1) na základě průkaznosti všech dostupných důkazů, včetně použití doporučených orientačních hodnot (viz bod 3.8.2.1.9). Poté se látky zařadí do kategorie 1 nebo 2 v závislosti na povaze a závažnosti zaznamenaných účinků (tabulka 3.8.1).
3.8.2.1.2
Určí se relevantní cesta nebo cesty expozice, kterou klasifikovaná látka vyvolává poškození (viz bod 3.8.1.5).
3.8.2.1.3
Klasifikace je určena pomocí odborného posudku (viz oddíl 1.1.1) na základě průkaznosti všech dostupných důkazů, včetně níže uvedených orientačních hodnot.
3.8.2.1.4
Průkaznost všech důkazů (viz oddíl 1.1.1), včetně případů u člověka, epidemiologie a studií provedených na pokusných zvířatech, se použije k doložení toxických účinků na specifický cílový orgán, které odůvodňují klasifikaci.
3.8.2.1.5
Informace potřebné k posouzení toxicity pro specifické cílové orgány pocházejí buď z jednorázové expozice u člověka, jako je expozice doma, na pracovišti nebo environmentálně, nebo ze studií provedených na pokusných zvířatech. Standardními studiemi na potkanech nebo myších, které poskytují tyto informace, jsou studie akutní toxicity, které mohou zahrnovat klinická pozorování a podrobné makroskopické a mikroskopické vyšetření, aby bylo možno zjistit toxické účinky na cílové tkáně/orgány. Důležité informace mohou poskytnout rovněž výsledky studií akutní toxicity provedené na jiných druzích.
3.8.2.1.6
Výjimečně je na základě odborného posudku vhodné zařadit některé látky, u nichž existují důkazy o toxicitě pro specifické cílové orgány u člověka, do kategorie 2,
a)
nejsou-li důkazy u člověka dostatečně přesvědčivé, aby odůvodňovaly zařazení do kategorie 1; nebo
b)
na základě povahy a závažnosti účinků.
Ke hladinám dávky/koncentrace u lidí se při klasifikaci nepřihlíží a veškeré důkazy získané ze studií na zvířatech musí být v souladu se zařazením do kategorie 2. Jinými slovy, jsou-li pro látku k dispozici rovněž údaje ze zkoušek na zvířatech, které odůvodňují zařazení do kategorie 1, látka se zařadí do kategorie 1.
3.8.2.1.7
Účinky, o nichž se má za to, že podporují zařazení do kategorie 1 a 2
3.8.2.1.7.1
Klasifikace je podpořena důkazy spojujícími jednorázovou expozici látce s konzistentním a identifikovatelným toxickým účinkem.
3.8.2.1.7.2
Důkazy získané ze zkušeností a případů u člověka jsou obvykle omezeny na zprávy o nepříznivých následcích pro zdraví, často s nejistotou, pokud jde o podmínky expozice, a nemusí poskytovat podrobné vědecké údaje, které lze získat z dobře provedených studií na pokusných zvířatech.
3.8.2.1.7.3
Důkazy z vhodných studií na pokusných zvířatech mohou poskytnout mnohem více podrobných údajů v podobě klinických pozorování, makroskopického a mikroskopického patologického vyšetření, a to často může odhalit rizika, která nemusí ohrožovat život, ale mohou svědčit o poškození funkce. Proto je nutno v procesu klasifikace vzít v úvahu všechny dostupné důkazy a relevance pro lidské zdraví, mimo jiné tyto účinky na člověka nebo zvířata:
a)
nemocnost vyplývající z jednorázové expozice;
b)
závažné funkční změny (nejen dočasné povahy) v dýchacím ústrojí, centrálním nebo periferním nervovém systému, jiných orgánech nebo orgánových systémech, včetně příznaků deprese centrálního nervového systému a účinku na jednotlivé smysly (např. zrak, sluch a čich);
c)
konzistentní a významnou nepříznivou změnu v klinické biochemii, hematologii nebo parametrech analýzy moči;
d)
vážné poškození orgánů zjištěné při pitvě nebo následně zaznamenané nebo potvrzené při mikroskopickém vyšetření;
e)
multifokální nebo difúzní nekrózy, fibrózy nebo tvorbu granulomů v životně důležitých orgánech s regenerační schopností;
f)
morfologické změny, které jsou potenciálně vratné, avšak poskytují jednoznačné důkazy o patrné dysfunkci orgánu;
g)
důkaz značného odumírání buněk v životně důležitých orgánech neschopných regenerace (včetně degenerace buněk a nižšího počtu buněk).
3.8.2.1.8
Účinky, o nichž se nemá za to, že podporují zařazení do kategorie 1 a 2
Je známo, že lze zaznamenat účinky, které klasifikaci neodůvodňují. Takové účinky na člověka nebo zvířata mimo jiné zahrnují
a)
klinická pozorování nebo malé změny přírůstku tělesné hmotnosti, příjmu potravy nebo vody, které mohou mít určitý toxikologický význam, samy o sobě však nesvědčí o „závažné“ toxicitě;
b)
malé změny v klinické biochemii, hematologii nebo parametrech analýzy moči nebo dočasné účinky, pokud tyto změny nebo účinky mají sporný nebo minimální toxikologický význam;
c)
změny hmotnosti orgánů bez důkazů o dysfunkci těchto orgánů;
d)
adaptační odpovědi, které se nepovažují za toxikologicky významné;
e)
mechanismy toxicity vyvolané látkou, které jsou specifické pro daný druh, tj. u nichž je s přiměřenou mírou jistoty prokázáno, že nejsou relevantní pro lidské zdraví.
3.8.2.1.9
Orientační hodnoty, jež mohou pomoci při zařazení do kategorie 1 a 2 na základě výsledků získaných ze studií provedených na pokusných zvířatech
3.8.2.1.9.1
S cílem pomoci dospět k rozhodnutí, zda je nutno látku klasifikovat či nikoliv a pro jaký stupeň nebezpečnosti (kategorie 1 nebo kategorie 2), jsou uvedeny „orientační hodnoty“ dávky/koncentrace pro posouzení dávky/koncentrace, u níž bylo prokázáno, že vyvolává závažné účinky na zdraví. Hlavním argumentem pro navržení těchto orientačních hodnot je to, že všechny látky jsou potenciálně toxické a musí existovat přiměřená dávka/koncentrace, při jejímž překročení je potvrzena míra toxického účinku.
3.8.2.1.9.2
Jsou-li ve studiích na zvířatech pozorovány závažné toxické účinky, které svědčí o klasifikaci, poskytne užitečnou informaci posouzení dávky/koncentrace, u níž byly tyto účinky pozorovány, v poměru k navrhovaným orientačním hodnotám s cílem pomoci posoudit nutnost klasifikace (jelikož toxické účinky jsou důsledkem nebezpečných vlastností a rovněž dávky/koncentrace).
3.8.2.1.9.3
Rozmezí orientačních hodnot (C) pro expozici jedné dávce, která vyvolala závažný neletální toxický účinek, jsou rozmezí použitelná pro zkoušky akutní toxicity, jak je uvedeno v tabulce 3.8.2.
Tabulka 3.8.2
Rozmezí orientačních hodnot pro expozici jedné dávce a
|
|
Rozmezí orientačních hodnot pro: |
|||
|
Cesta expozice |
Jednotky |
kategorie 1 |
kategorii 2 |
kategorii 3 |
|
orální (potkan) |
mg/kg tělesné hmotnosti |
C ≤ 300 |
2 000 ≥ C > 300 |
Orientační hodnoty se neuplatňují b |
|
dermální (potkan nebo králík) |
mg/kg tělesné hmotnosti |
C ≤ 1 000 |
2 000 ≥ C > 1 000 |
|
|
inhalační (potkan) plyn |
ppmV/4h |
C ≤ 2 500 |
20 000 ≥ C > 2 500 |
|
|
inhalační (potkan) pára |
mg/l/4h |
C ≤ 10 |
20 ≥ C > 10 |
|
|
inhalační (potkan) prach, mlha/dým |
mg/l/4h |
C ≤ 1,0 |
5,0 ≥ C > 1,0 |
|
Poznámka
a)
Orientační hodnoty a rozmezí uvedené v tabulce 3.8.2 jsou určeny pouze pro orientaci, tj. k použití jako součást zjišťování průkaznosti důkazů a pomůcka při rozhodování o klasifikaci. Nejsou míněny jako přesné vymezující hodnoty.
b)
Pro látky kategorie 3 nejsou orientační hodnoty uvedeny, jelikož se tato klasifikace zakládá převážně na informacích o účincích na člověka. Údaje ze zkoušek na zvířatech, jsou-li dostupné, se zahrnou do hodnocení průkaznosti důkazů.
3.8.2.1.10
Ostatní úvahy
3.8.2.1.10.1
Pokud je látka charakterizována pouze pomocí údajů ze zkoušek na zvířatech (typicky nové látky, platí to však rovněž pro mnoho existujících látek), proces klasifikace zahrnuje odkaz na orientační hodnoty dávky/koncentrace jako jeden z prvků, které přispějí ke zjištění průkaznosti důkazů.
3.8.2.1.10.2
Pokud jsou k dispozici dobře doložené údaje o účincích na člověka prokazující toxický účinek na specifické cílové orgány, který lze spolehlivě přičíst jednorázové expozici dávce, je látka obvykle klasifikována. Pozitivní údaje o účincích na člověka (bez ohledu na pravděpodobnou dávku) mají přednost před údaji ze zkoušek na zvířatech. Tudíž není-li látka klasifikována vzhledem k tomu, že se zaznamenaná specifická toxicita pro specifické cílové orgány nepovažovala za relevantní nebo významnou pro člověka, a poté jsou k dispozici údaje o případech u člověka, které prokazují toxický účinek na specifické cílové orgány, látka se klasifikuje.
3.8.2.1.10.3
Látka, která nebyla zkoušena na toxicitu pro specifické cílové orgány, může být případně klasifikována na základě údajů z validovaných vztahů struktury a účinku nebo extrapolace založené na odborném posudku na základě strukturně příbuzné látky, která byla dříve klasifikována, spolu se značnou podporou vyplývající z posouzení jiných důležitých činitelů, například tvorba společných významných metabolitů.
3.8.2.1.10.4
Jako dodatečný prvek k zajištění zvláštní ochrany zdraví a bezpečnosti se případně přihlédne ke koncentraci nasycených par.
3.8.2.2
Látky kategorie 3: Dočasné účinky na cílové orgány
3.8.2.2.1
Kritéria pro podráždění dýchacích cest
Kritéria pro zařazení látek do kategorie 3 s ohledem na podráždění dýchacích cest:
a)
Zahrnuty jsou dráždivé účinky na dýchací cesty (charakterizované lokálním zarudnutím, edémem, svěděním nebo bolestí), které poškozují funkci, se symptomy jako kašel, bolest, dušení a dýchací potíže. Toto hodnocení bude založeno především na údajích o účincích na člověka.
b)
Subjektivní pozorování u člověka může být doloženo objektivním měřením jednoznačného podráždění dýchacích cest (např. elektrofyziologické odezvy, biomarkery zánětu v nasálních nebo bronchoalveolárních lavážních tekutinách).
c)
Symptomy pozorované u člověka také musí být typické jako symptomy, které by byly vyvolány u exponované populace, spíše než aby se jednalo o izolovanou idiosynkratickou reakci nebo odezvu spuštěnou pouze u jednotlivců s přecitlivělými dýchacími cestami. Nejednoznačné zprávy o prostém „podráždění“ jsou vyloučeny, jelikož tento pojem se obecně používá k popisu široké škály vjemů, například pach, pachuť, lechtání a pocit sucha, které jsou mimo oblast klasifikace pro podráždění dýchacích cest.
d)
V současné době nejsou k dispozici validované zkoušky na zvířatech, které by se výslovně zabývaly podrážděním dýchacích cest, užitečné informace však lze získat například ze zkoušek inhalační toxicity po jednorázové dávce a po opakovaných dávkách. Studie na zvířatech mohou být zdrojem užitečných informací, například co se týče klinických příznaků toxicity (dyspnoe, rinitida atd.) a histopatologie (např. hyperemie, edém, minimální zánět, zesílená membrána), jež jsou vratné a mohou být odrazem výše popsaných charakteristických klinických symptomů. Takové studie na zvířatech lze použít jako součást hodnocení průkaznosti důkazů.
e)
K této zvláštní klasifikaci by došlo pouze tehdy, pokud není pozorováno více vážných orgánových účinků, včetně dýchacích cest.
3.8.2.2.2
Kritéria pro narkotické účinky
Kritéria pro zařazení látek do kategorie 3 pro narkotické účinky:
a)
Zahrnuta je deprese centrálního nervového systému včetně narkotických účinků na člověka, například ospalost, narkóza, snížená pozornost, ztráta reflexů, špatná koordinace a závratě. Tyto účinky se mohou projevovat rovněž jako prudká bolest hlavy nebo nevolnost a mohou vést ke snížené schopnosti úsudku, závrati, podrážděnosti, únavě, zhoršení paměti, deficitům vnímání a koordinace, deficitům doby reakce nebo k ospalosti.
b)
Narkotické účinky zaznamenané ve studiích na zvířatech mohou zahrnovat letargii, špatnou koordinaci, ztrátu vzpřimovacího reflexu a ataxii. Nejsou-li tyto účinky pouze dočasné, má se za to, že podporují zařazení do kategorie 1 nebo 2 pro toxicitu pro specifické cílové orgány po jednorázové expozici.