3.6.2.1.Zur Einstufung nach ihrer karzinogenen Wirkung werden Stoffe anhand der Aussagekraft der Nachweise und zusätzlicher Erwägungen (Beweiskraft der Daten) einer von zwei Kategorien zugeordnet. In manchen Fällen kann auch eine Einstufung nach dem jeweiligen Expositionsweg gerechtfertigt sein, sofern schlüssig nachgewiesen werden kann, dass bei keinem anderen Expositionsweg Gefahren bestehen.
Tabelle 3.6.1
Gefahrenkategorien für karzinogene Stoffe
Kategorien
Kriterien
KATEGORIE 1:
Bekanntermaßen oder wahrscheinlich beim Menschen karzinogen
Ein Stoff wird anhand epidemiologischer und/oder Tierversuchsdaten als karzinogen der Kategorie 1 eingestuft. Die Einstufung eines Stoffes kann weiter wie folgt differenziert werden:
Kategorie 1A:
Kategorie 1A für Stoffe, die bekanntermaßen beim Menschen karzinogen sind; die Einstufung erfolgt überwiegend aufgrund von Nachweisen beim Menschen;
Kategorie 1B
Kategorie 1B, für Stoffe, die wahrscheinlich beim Menschen karzinogen sind; die Einstufung erfolgt überwiegend aufgrund von Nachweisen bei Tieren.
Die Einstufung in Kategorie 1A und 1B beruht auf der Aussagekraft der Nachweise in Verbindung mit zusätzlichen Hinweisen (siehe Abschnitt 3.6.2.2). Diese Nachweise können entweder:
— aus epidemiologischen Studien, die einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Exposition von Menschen gegenüber einem Stoff und der Entwicklung von Krebs herstellen (bekanntes Humankarzinogen), oder
— aus Tierversuchen stammen, deren Beweiskraft ausreicht (), eine karzinogene Wirkung beim Tier (wahrscheinliches Humankarzinogen) nachzuweisen.
Darüber hinaus kann es im Einzelfall aufgrund einer wissenschaftlichen Beurteilung gerechtfertigt sein, eine Entscheidung über die wahrscheinliche karzinogene Wirkung beim Menschen auf Untersuchungen zu stützen, die nur begrenzte Nachweise auf eine karzinogene Wirkung beim Menschen in Verbindung mit begrenzten Nachweisen bei Versuchstieren ergaben.
KATEGORIE 2
Verdacht auf karzinogene Wirkung beim Menschen
Die Einstufung eines Stoffes in Kategorie 2 erfolgt aufgrund von Nachweisen aus Studien an Mensch und/oder Tier, die jedoch nicht hinreichend genug für eine Einstufung des Stoffes in Kategorie 1A oder 1B sind, anhand der Aussagekraft der Nachweise und zusätzlicher Hinweise (siehe Abschnitt 3.6.2.2). Solche Nachweise können entweder aus Studien beim Menschen, die einen Verdacht auf karzinogene Wirkung () begründen, oder aus Tierstudien, die einen Verdacht karzinogene Wirkungen ergeben, stammen.
3.6.2.2.1Die Einstufung als karzinogen erfolgt aufgrund von Nachweisen, die in zuverlässigen und anerkannten Untersuchungen gewonnen wurden, und betrifft Stoffe mit der intrinsischen Eigenschaft, Krebs zu erzeugen. Die Bewertung muss auf allen vorhandenen Daten beruhen, darunter von Experten begutachtete veröffentlichte Studien und auf zusätzlichen anerkannten Daten.
3.6.2.2.2Die Einstufung eines Stoffes als karzinogen ist ein Vorgang, der zwei miteinander in Zusammenhang stehende Prozesse beinhaltet: die Bewertung der Stärke der Beweiskraft der Nachweise und die Berücksichtigung aller anderen maßgeblichen Informationen, die für die Einstufung von Stoffen mit möglicher karzinogener Wirkung beim Menschen nach Gefahrenkategorien von Bedeutung sind.
3.6.2.2.3Die Bewertung der Stärke der Beweiskraft der Nachweise umfasst die quantitative Auswertung der aufgetretenen Tumore in epidemiologischen und tierexperimentellen Studien und die Bestimmung ihrer statistischen Signifikanz. Ausreichende Nachweise beim Menschen lassen einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Exposition und der Entwicklung von Krebs erkennen, während ausreichende Nachweise beim Tier einen ursächlichen Zusammenhang zwischen dem Stoff und einer erhöhten Tumorhäufigkeit zeigen. Ein Verdacht auf karzinogene Wirkung beim Menschen liegt bei einem positiven Zusammenhang von Exposition und Krebs vor, ein ursächlicher Zusammenhang ist jedoch nicht klar erwiesen. Ein Verdacht auf karzinogene Wirkung besteht, wenn tierexperimentelle Studien zwar auf eine karzinogene Wirkung hindeuten, die Beweiskraft der Daten jedoch nicht als ausreichend erachtet wird. Die Begriffe „ausreichender Nachweis“ und „Verdacht“ werden hier gemäß ihrer Begriffsbestimmung durch die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) verwendet, die wie folgt lautet:
Die relevanten Nachweise auf Karzinogenität aus Erfahrungen beim Menschen führen zur Einstufung in eine der folgenden Kategorien:
—Ausreichender Nachweis auf Karzinogenität: Es wurde ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber einem Stoff und Krebs beim Menschen nachgewiesen. D. h. in Untersuchungen, bei denen Zufall und Störfaktoren („bias“, „confounding“) mit hinreichender Zuverlässigkeit ausgeschlossen werden können, wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Exposition und Krebs beobachtet.
—Verdacht auf Karzinogenität: Es wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber einem Stoff und Krebs beobachtet, für den ein ursächlicher Zusammenhang als glaubwürdig betrachtet wird, jedoch Zufall und Störfaktoren („bias“, „confounding“) nicht mit hinreichender Zuverlässigkeit ausgeschlossen werden können.
Die Karzinogenität bei Versuchstieren kann anhand konventioneller tierexperimenteller Studien, tierexperimenteller Studien an genetisch veränderten Tieren und anderen In-vivo-Studien, die sich auf eine oder mehrere kritische Phasen der Karzinogenese konzentrieren, beurteilt werden. In Ermangelung von Daten aus konventionellen chronischen Tierstudien oder aus anderen Tierstudien mit Neoplasie als Endpunkt sollten durchgängig positive Ergebnisse in verschiedenen Modellen, die sich auf mehrere Phasen im mehrstufigen Prozess der Karzinogenese beziehen, bei der Bewertung des nachgewiesenen Grads der Karzinogenität bei Versuchstieren berücksichtigt werden. Die für eine Karzinogenität bei Versuchstieren relevanten Nachweise werden in eine der folgenden Kategorien eingestuft:
—Ausreichender Nachweis auf Karzinogenität: Es wurde ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einem Stoff und der erhöhten Häufigkeit bösartiger Neoplasmen oder einer geeigneten Kombination von gutartigen und bösartigen Neoplasmen a) bei zwei oder mehreren Arten von Tierspezies oder b) in zwei oder mehreren in verschiedenen Zeiträumen oder in verschiedenen Laboratorien oder unter verschiedenen Protokollen durchgeführten unabhängigen Studien an einer Spezies nachgewiesen. Eine erhöhte Tumorhäufigkeit bei beiden Geschlechtern einer einzigen Spezies in einer ordnungsgemäß durchgeführten Untersuchung, die idealerweise nach den Grundsätzen der Guten Laborpraxis durchgeführt wurde, kann ebenso einen ausreichenden Nachweis liefern. Es ist möglich, dass eine einzige Untersuchung an einer Art und an einem Geschlecht ausreichende Nachweise für Karzinogenität liefert, wenn bösartige Neoplasmen in ungewöhnlichem Ausmaß in Bezug auf Häufigkeit, Ort, Art des Tumors oder Alter bei Einsetzen auftreten oder wenn zahlreiche Tumore an verschiedenen Orten gefunden werden.
—Verdacht auf Karzinogenität: Die Daten weisen auf eine karzinogene Wirkung hin, sind aber im Hinblick auf eine definitive Beurteilung zu begrenzt, beispielsweise weil a) der Nachweis für Karzinogenität auf einen einzigen Versuch beschränkt ist; b) es ungeklärte Fragen in Bezug auf die Angemessenheit der Konzeption, Durchführung oder Auslegung der Untersuchungen gibt; c) der Stoff nur die Häufigkeit von gutartigen Neoplasmen oder Läsionen mit ungewissem neoplastischem Potenzial erhöht; oder d) der Nachweis für Karzinogenität auf Untersuchungen begrenzt ist, die nur eine krebspromovierende Wirkung in einer begrenzten Reihe von Geweben und Organen nachweisen.
3.6.2.2.4Zusätzliche Erwägungen (im Rahmen des Konzepts der Ermittlung der Beweiskraft der Daten (s. Abschnitt 1.1.1): Neben der Bewertung der Stärke der Beweiskraft der Studien zu karzinogenen Wirkungen sind einige weitere Faktoren zu berücksichtigen, die einen Einfluss darauf haben, dass von einem Stoff eine Gefahr einer karzinogenen Wirkung für den Menschen ausgeht. Alle Faktoren, die diese Bestimmung beeinflussen, hier zu behandeln, würden zu weit führen, aber auf einige der wichtigsten wird an dieser Stelle eingegangen.
3.6.2.2.5Die Betrachtung dieser Faktoren kann den Grad der Besorgnis bezüglich der karzinogenen Wirkung beim Menschenerhöhen oder vermindern. Die relative Gewichtung, die jedem einzelnen Faktor zukommt, hängt davon ab, wie umfangreich und wie schlüssig die Nachweise jeweils sind. In der Regel müssen Informationen, die den Grad der Besorgnis abschwächen, umfangreicher sein als Informationen, ihn verstärken. Zusätzliche Erwägungen sind erforderlich bei der Bewertung der Tumorbefunde und anderer Faktoren in einer Fall-zu-Fall-Betrachtung.
3.6.2.2.6Einige wichtige Faktoren, die bei der Bewertung des Grads der Besorgnis berücksichtigt werden können, sind:
a)Tumortyp und Hintergrundinzidenz,
b)Auftreten an mehreren Zielorganen,
c)Progression von Schädigungen zur Malignität,
d)verkürzte Tumorlatenz,
e)eine Wirkung liegt nur für ein Geschlecht oder für beide Geschlechter vor,
f)eine Wirkung liegt nur für eine oder für mehrere Tierarten vor,
g)strukturelle Ähnlichkeit mit einem Stoff/mehreren Stoffen, bei dem/denen fundierte Nachweise für eine karzinogene Wirkung vorliegen,
j)Die Möglichkeit eines beeinflussenden Effektes einer übermäßigen Toxizität in den Versuchsdosierungen
k)Wirkungsweise und ihre Relevanz beim Menschen, beispielsweise Zytotoxizität mit Stimulierung des (Zell-)Wachstums, Mitogenese, Immunsuppression, Mutagenität.
Mutagenität: Es ist unstrittig, dass Ereignisse am genetischen Material eine wichtige Rolle während des gesamten Prozesses der Krebsentstehung spielen. In vivo Nachweise mutagener Wirkungen können daher einen Anhaltspunkt für das karzinogene Potenzial eines Stoffes darstellen.
3.6.2.2.7Ein Stoff, der nicht auf seine karzinogene Wirkung geprüft worden ist, kann unter bestimmten Umständen in Kategorie 1A, Kategorie 1B oder Kategorie 2 eingestuft werden, wenn Tumordaten von einem strukturell verwandten Stoff vorliegen, die durch die Betrachtung weiterer wichtiger Faktoren deutlich gestützt werden, wie der Bildung gemeinsamer bedeutender Metaboliten, beispielsweise bei Farbstoffen aus Benzidin-Kongeneren.
3.6.2.2.8Bei der Einstufung ist zu berücksichtigen, ob der Stoff auf bestimmten Expositionswegen resorbiert wird oder nicht, ob es bei den geprüften Expositionswegen nur zur lokalen Tumorbildung am Applikationsort kommt und ob bei geeigneten Prüfungen anderer wichtiger Expositionswege die karzinogene Wirkung ausbleibt.
3.6.2.2.9Es ist besonders wichtig, dass bei der Einstufung alle Daten berücksichtigt werden, das heißt, auch alles was über die physikalisch-chemischen, toxikokinetischen und toxikodynamischen Eigenschaften des Stoffes bekannt ist, ebenso relevante Informationen von chemischen Analoga, beispielsweise über Struktur-Wirkungs-Beziehungen.
