Call us: +44 870 8 200 310
Or write: experts@regartis.com
8.: TOXIKOLOGICKÉ INFORMACE
|
SLOUPEC 1 STANDARDNÍ POŽADOVANÉ INFORMACE |
SLOUPEC 2 ZVLÁŠTNÍ PRAVIDLA PRO ODCHYLKY OD SLOUPCE 1 |
|
|
8.4 Je-li výsledek některé ze studií in vitro genotoxicity podle přílohy VII nebo VIII pozitivní a nejsou-li k dispozici výsledky ze studie in vivo, žadatel o registraci navrhne odpovídající studii in vivo týkající se genotoxicity u somatických buněk. Je-li k dispozici pozitivní výsledek studie in vivo somatických buněk, měla by se na základě všech dostupných údajů, včetně toxikokinetických důkazů, zvážit mutagenita v zárodečných buňkách. Není-li možné učinit jasný závěr ohledně mutagenity v zárodečných buňkách, zváží se další zkoumání. |
|
8.6 Toxicita po opakovaných dávkách |
|
|
8.6.1 Studie subakutní toxicity po opakovaných dávkách (28 dnů) u jednoho druhu, samec a samice, nejvhodnější způsob podávání, s ohledem na možnou cestu expozice člověka, pokud již nebyla poskytnuta jako součást požadavků přílohy VIII nebo pokud se navrhují zkoušky podle bodu 8.6.2 této přílohy. V tomto případě se nepoužije oddíl 3 přílohy XI. |
|
|
8.6.2 Studie subchronické toxicity (90 dnů) u jednoho druhu, hlodavec, samec a samice, nejvhodnější způsob podávání, s ohledem na možnou cestu expozice člověka. |
8.6.2 Studii subchronické toxicity (90 dní) není nutné provést, pokud — je k dispozici spolehlivá studie subakutní toxicity (28 dnů), která prokazuje závažné toxické účinky podle kritérií pro klasifikaci látky jako R 48, u níž zaznamenaná hodnota NOAEL-28 dnů při použití odpovídajícího faktoru nejistoty umožňuje extrapolaci na NOAEL-90 dnů pro stejnou cestu expozice, nebo — je k dispozici spolehlivá studie chronické toxicity, pokud byl použit vhodný druh a způsob podávání, nebo — látka prochází okamžitým rozpadem a jsou k dispozici dostatečné údaje o produktech štěpení (jak pro systemické účinky, tak i pro účinky v místě absorpce) nebo — je látka nereaktivní, nerozpustná a neinhalovatelná a neexistuje důkaz absorpce a toxicity při 28denní „limitní zkoušce“, zejména pokud k expozici člověka dochází pouze v omezené míře. Vhodná cesta se vybere na tomto základě: Zkoušky dermální cestou jsou vhodné, pokud 1) je pravděpodobný kontakt s kůží při výrobě nebo používání a 2) z fyzikálně-chemických vlastností vyplývá potenciál pro značnou míru absorpce kůží a 3) je splněna jedna z těchto podmínek: — při zkoušce akutní dermální toxicity je pozorována toxicita nižší než při zkoušce orální toxicity nebo — při studiích kožní nebo oční dráždivosti jsou pozorovány systemické účinky nebo jiné příznaky absorpce nebo — zkoušky in vitro naznačují významnou dermální absorpci nebo — u strukturně příbuzných látek je zjištěna značná dermální toxicita nebo pronikání kůží. Zkoušky inhalací jsou vhodné, pokud — je expozice člověka prostřednictvím inhalace pravděpodobná, přičemž se zohlední tlak par látky nebo možnost expozice aerosolům, částicím nebo kapénkám inhalovatelných rozměrů. Další studie navrhne žadatel o registraci nebo si je může vyžádat agentura v souladu s článkem 40 nebo 41 v případě, že — se nepodařilo určit NOAEL v 90denní studii, pokud příčinou nemožnosti určit NOAEL nebyla nepřítomnost nepříznivých toxických účinků, nebo — se jedná o toxicitu vyvolávající zvláštní obavy (např. vážné nebo těžké účinky), nebo — existují náznaky účinku, pro nějž jsou dostupné důkazy nedostatečné pro toxikologický popis nebo pro charakterizaci rizika. V těchto případech může být rovněž vhodnější provést zvláštní toxikologické studie, které mají prozkoumat tyto účinky (např. imunotoxicitu, neurotoxicitu), nebo — existuje zvláštní obava týkající se expozice (např. použití ve spotřebním zboží, které vede k úrovním expozice, které jsou velmi blízké výši dávek, při nichž lze předpokládat toxicitu pro člověka). |
|
8.7 Reprodukční toxicita |
8.7 Studie není nutné provést, je-li látka — známa jako genotoxický karcinogen a byla provedena odpovídající opatření k řízení rizik nebo — známa jako mutagen působící na zárodečné buňky a byla provedena odpovídající opatření k řízení rizik nebo — málo toxikologicky aktivní (nezjistily se důkazy o toxicitě při dostupných zkouškách), z toxikokinetických údajů lze dokázat, že nedochází k systemické absorpci příslušnými cestami expozice (např. koncentrace v plazmě nebo krvi jsou pod mezními hodnotami detekce při použití citlivé metody a nepřítomnosti látky a jejich metabolitů v moči, žluči nebo vydechovaném vzduchu) a nedochází k žádné nebo k žádné významné expozici člověka. Je-li o látce známo, že má nepříznivé účinky na plodnost a splňuje kritéria pro klasifikaci jako toxická pro reprodukci kategorie 1A nebo 1B: Může poškodit reprodukční schopnost (H360F) a dostupné údaje poskytují dostatečnou podporu pro podrobné posouzení rizik; v tom případě nebudou nutné zkoušky účinků na plodnost. Zkoušky vývojové toxicity však musí být zváženy. Je-li o látce známo, že způsobuje vývojovou toxicitu a splňuje kritéria pro klasifikaci jako toxická pro reprodukci kategorie 1A nebo 1B: Může poškodit plod v těle matky (H360D) a dostupné údaje poskytují dostatečnou podporu pro podrobné posouzení rizik; v tom případě nebudou nutné zkoušky vývojové toxicity. Zkoušky účinků na plodnost však musí být zváženy. |
|
8.7.2 Studie prenatální vývojové toxicity, u jednoho druhu, nejvhodnější způsob podávání, s ohledem na pravděpodobnou cestu expozice člověka (B.31 nařízení Komise o zkušebních matodách, zmíněného v čl. 13 odst. 3, nebo OECD 414). |
8.7.2 Studie se nejprve provede u jednoho druhu. Rozhodnutí o provedení studie v tomto množstevním rozmezí nebo v dalším u dalšího druhu by mělo být založeno na výsledku první zkoušky a všech jiných příslušných údajů, které jsou k dispozici. |
|
8.7.3 Rozšířená jednogenerační studie toxicity pro reprodukci (B.56 nařízení Komise o zkušebních metodách, jak je stanoveno v čl. 13 odst. 3 nebo OECD 443), stanovení základní zkoušky (kohorty 1A a 1B bez rozšíření, jež by zahrnovalo generaci F2), jeden druh, nejvhodnější způsob podávání, s ohledem na pravděpodobnou cestu expozice člověka, pokud opakované studie toxicity (tj. 28denní nebo 90denní studie, screeningové studie OECD 421 nebo 422) naznačují nepříznivé účinky na reprodukční orgány nebo tkáně nebo odhalují jiné obavy v souvislosti s toxicitou pro reprodukci. |
8.7.3 Provedení rozšířené jednogenerační studie toxicity pro reprodukci s rozšířením kohorty 1B zahrnující generaci F2 musí navrhnout žadatel nebo je může vyžadovat agentura v souladu s článkem 40 nebo 41, pokud a) má látka užití vedoucí k významné expozici spotřebitelů nebo profesionálních uživatelů, přičemž se přihlédne mimo jiné k expozici spotřebitele ze zboží, a b) je splněna jakákoli z těchto podmínek: — látka vykazuje podle zkoušek mutagenity somatických buněk in vivo genotoxické účinky, jež by mohly vést ke klasifikaci takové látky jako mutagen kategorie 2, nebo — existují náznaky, že interní dávka dosáhne v případě látky a/nebo kteréhokoli z jejích metabolitů stabilního stavu u pokusných zvířat až po delší době expozice, nebo — z dostupných studií in vivo či z přístupů nevyužívajících zvířat existují náznaky o jednom nebo více z příslušných působení látky, jež souvisí s narušením endokrinní činnosti. Provedení rozšířené jednogenerační studie toxicity pro reprodukci zahrnující kohorty 2A/2B (vývojová neurotoxicita) a/nebo kohortu 3 (vývojová imunotoxicita) musí navrhnout žadatel nebo je může vyžadovat agentura v souladu s článkem 40 nebo 41 v případě zvláštních obav ohledně (vývojové) neurotoxicity nebo (vývojové) imunotoxicity na základě jakéhokoli z těchto důvodů: — stávajících informací o vlastní látce odvozených z příslušných přístupů in vivo nebo přístupů nevyužívajících zvířat (např. abnormální CNS, důkazy o nežádoucích účincích na nervový nebo imunitní systém podle studií na dospělých zvířatech či zvířatech s prenatální expozicí), nebo — zvláštních mechanismů/způsobů působení látky v souvislosti s (vývojovou) neurotoxicitou a/nebo (vývojovou) imunotoxicitou (např. inhibice cholinesterázy nebo relevantní změny hladiny hormonů štítné žlázy, jež se váží k nepříznivým účinkům), nebo — stávajících informací o účincích strukturně příbuzných látek zkoumané látky, které o takových účincích nebo mechanismech/způsobech působení vypovídají. V zájmu vyjasnění obav ohledně vývojové toxicity může žadatel namísto kohort 2A/2B (vývojová neurotoxicita) a/nebo kohorty 3 (vývojová imunotoxicita) rozšířené jednogenerační studie toxicity pro reprodukci navrhnout jiné studie vývojové neurotoxicity a/nebo vývojové imunotoxicity. Dvougenerační studie toxicity pro reprodukci (B.35, OECD TG 416), které byly zahájeny před 13. březnem 2015, se považují za náležitě naplňující standardní požadované informace. Studie se provede na jednom druhu. V případě potřeby lze zvážit provedení studie na této hmotnostní úrovni nebo na další hmotnostní úrovni na druhém kmenu nebo na druhém druhu a rozhodnutí by mělo vycházet z výsledku první zkoušky a z veškerých dalších dostupných relevantních údajů. |